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研究テーマ 研究テーマ Theme of Laboratory

小児固形悪性腫瘍

難治性先天奇形疾患


小児固形悪性腫瘍

現在の主たる研究者：
小野 滋、文野誠久、井口雅史，井上真帆（教員）
瀧本篤朗，川脇拓磨（大学院生）

1) 間葉系幹細胞を用いた神経芽腫の新規ドラッグデリバリーシステム開発
間葉系幹細胞（MSC）は、様々な間葉系組織（骨、軟骨、筋、脂肪等）への分化能を持つ細胞群である。我々は、このMSC が神経芽腫モデルマウスにおいて腫瘍性病変へ集積する遊走能を有することを確認した。さらに、この性質を利用して、抗腫瘍効果を持つGD2 抗体を発現するMSC を作成し、神経芽腫や骨肉腫モデルマウスへ作用させる試みを行っている（文献2,4,8,9）。

2) 新規分子標的薬を用いた神経芽腫治療の非臨床試験
神経芽腫細胞増殖についてMAPK カスケードを介して制御されていることが分かっている。このMAPK カスケードに関わるシグナル分子を標的とした分子標的薬が、現在様々な悪性腫瘍において注目されており、成人領域においては既に臨床応用が進んでいる。研究室では、神経芽腫細胞株を用いて、新たに開発された分子標的薬であるMEK阻害剤やYAP阻害剤などの治療効果を解析しており、今後臨床への応用を目指している（文献1,3,6,7）。

3) 神経芽腫局所治療と転移巣増大のメカニズム解析
活動性転移を有する神経芽腫モデルマウスにおいて、局所腫瘍切除や全身性炎症などの侵襲が、転移巣にどのような影響を及ぼすかを明らかにすることを目指している（文献5,10）。

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【論文業績】
  1. 1)Tanaka T, Higashi M, Kimura K, Wakao J, Fumino S, Iehara T, Hosoi H, Sakai T, Tajiri T : MEK inhibitors as a novel therapy for neuroblastoma: Their in vitro effects and predicting their efficacy. J Pediatr Surg, 51: 2074-2079, 2016.
  1. 2)Kimura K, Kishida T, Wakao J, Tanaka T, Higashi M, Fumino S, Aoi S, Furukawa T, Mazda O, Tajiri T: Tumor-homing effect of human mesenchymal stem cells in a TH-MYCN mouse model of neuroblastoma. J Pediatr Surg, 51: 2068-2073, 2016.
  1. 3)Takeuchi Y, Tanaka T, Higashi M, Fumino S, Iehara T, Hosoi H, Sakai T, Tajiri T: In vivo effects of short- and long-term MAPK pathway inhibition against neuroblastoma. J Pediatr Surg, 53: 2454-2459, 2018.
  1. 4)Maniwa J, Fumino S, Kimura K, Tanaka T, Higashi M, Kishida T, Mazda O, Tajiri T: Novel mesenchymal stem cell delivery system as targeted therapy for neuroblastoma using the TH-MYCN mouse model. J Pediatr Surg, 54: 2600-2605, 2019.
  1. 5)Inoue M, Tsuchiya Y, Koike N, Umemura Y, Inokawa H, Togashi Y, Maniwa J, Higashi M, Fumino S, Tajiri T, Yagita K: Enhanced metastatic growth after local tumor resection in the presence of synchronous metastasis in a mouse allograft model of neuroblastoma. Pediatr Surg Int, 35, 1403–1411, 2019.
  1. 6)Togashi T, Tanaka T, Takemoto M, Takeuchi Y, Higashi M, Fumino S, Tajiri T: Anti-relapse effect of trametinib on a local minimal residual disease neuroblastoma mouse model. J Pediatr Surg, 56: 1233-1239, 2021.
  1. 7)Takemoto M, Tanaka T, Tsuji R, Togashi Y, Higashi M, Fumino S, Tajiri T: The synergistic antitumor effect of combination therapy with a MEK inhibitor and YAP inhibitor on pERK-positive neuroblastoma. Biochem Biophys Res Commun, 570: 41-46, 2021.
  1. 8)Kambe K, Iguchi M, Higashi M, Yagyu, S, Fumino S, Kishida T, Mazda O, Tajiri T: Development of minimally invasive cancer immunotherapy using anti–disialoganglioside GD2 antibody-producing mesenchymal stem cells for neuroblastoma mouse model. Pediatr Surg Int, 39: 43, 2022.
  1. 9)Iguchi M, Yagyu S, Kambe K, Higashi M, Fumino S, Kishida T, Iehara T, Mazda O, Tajiri T: Development of anti-GD2 Antibody-producing Mesenchymal Stem Cells as Cellular Immunotherapy. Anticancer Res, 43: 2417-2424, 2023.
  1. 10)Mimura K, Fumino S, Yamashi K, Iguchi M, Inoue M, Takayama S, Kim K, Aoi S, Ono S: Systemic inflammation enhances metastatic growth in a syngeneic neuroblastoma mouse model. Pediatr Surg Int, 40: 195, 2024.
【獲得研究費】
  1. 1) 文野誠久（代表）：科研費基盤C『骨肉腫肺転移に対するGD2-MSCs による新規細胞免疫治療開発』2023-2025 年
  1. 2) 井口雅史（代表）：科研費基盤C『YAP阻害剤によるアジュバント併用GD2 産生間葉系幹細胞を用いた難治性神経芽腫免疫治療』2025-2027 年

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難治性先天奇形疾患

現在の主たる研究者：
小野　滋、金　聖和、髙山勝平（教員）
小西 快、谷口彰宏（大学院生）

1)先天性骨格筋欠損に対する再生医療の開発
横隔膜ヘルニアにおける横隔膜欠損や腹壁破裂における体幹筋欠損などの先天奇形に対して、自己由来組織を用いた骨格筋シート作成を目的として研究を行っている。線維芽細胞から遺伝子導入にて高効率に筋芽細胞系を作成する方法を開発し、骨格筋再生基盤にもちいるべく、新規再生医療開発を行っている（文献1,2,4,9）｡

2)胆道閉鎖症の肝外胆管における異常免疫とその増強因子の解析
胆道閉鎖症において肝外胆管における異常免疫反応（アレルギー、自己免疫）の所見を明らかにするとともに、これらの免疫反応を増強させる可能性のある内分泌的因子の作用を解析することで、根治術後の自己肝における病態進行の抑制につながる機序を解明することを目的としている（文献6,8,9）。

3)難治性リンパ管奇形に対する集学的治療開発
リンパ管奇形に対する治療は、これまで当教室で開発されたOK-432 硬化療法を中心として､場合により外科治療を組み合わせて行われてきた｡しかし、頸部病変に代表される難治例では、積極的な治療については実施が困難なことも少なくない。近年になり、mTOR 阻害薬などの分子標的薬、新規手術デバイスなどの新たな治療モダリティーが登場し、教室ではこれらを用いたリンパ管奇形における集学的治療の開発を行っている（文献10）。

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【論文業績】
  1. 1)Sakai K, Kimura O, Furukawa T, Fumino S, Higuchi K, Wakao J, Kimura K, Aoi S, Masumoto K, Tajiri T: Prenatal administration of neuropeptide bombesin promotes lung development in a rat model of nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg, 49: 1749-1752, 2014.
  1. 2)Wakao J, Kishida T, Fumino S, Kimura K, Yamamoto K, Kotani S, Mizushima K, NaitoY, Yoshikawa T, Tajiri T, Mazda O: Efficient direct conversion of human fibroblasts intomyogenic lineage induced by co-transduction with MYCL and MYOD1. Biochem BiophysRes Commun, 488: 368-373, 2017.
  1. 3)Kim K, Higashi M, Fumino S, Tajiri T: Derivation of neural stem cells from human teratomas. Stem Cell Res, 41: 101633, 2019.
  1. 4)Takayama S, Sakai K, Fumino S, Furukawa T, Kishida T, Mazda O, Tajiri T: An intra-amniotic injection of mesenchymal stem cells promotes lung maturity in a rat congenital diaphragmatic hernia model. Pediatr Surg Int, 35: 1353-1361, 2019.
  1. 5)Tando S, Sakai K, Takayama S, Fukunaga K, Higashi M, Fumino S, Aoi S, Furukawa T, Tajiri T, Ogi H, Itoh K: Maldevelopment of intrapulmonary bronchial cartilage in congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Pulmonol, 55: 1771-1780, 2020.
  1. 6)Sengoku Y, Higashi M, Nagayabu K, Takayama S, Fumino S, Aoi S, Furukawa T, Tajiri T: IL13 and periostin in active fbrogenic areas of the extrahepatic bile ducts in biliary atresia patients. Pediatr Surg Int, 38: 1847-1853, 2022.
  1. 7)Takimoto A, Fumino S, Iguchi M, Takayama S, Kim K, Aoi S, Ono S: Comparison of postoperative urinary complications in laparoscopic-assisted anorectoplasty versus posterior sagittal anorectoplasty for anorectal malformation with rectourethral fistula. Pediatr Surg Int, 40: 111, 2024.
  1. 8)Shimamura A, Higashi M, Nagayabu K, Ono S: Stable two- and threedimensional cholangiocyte culture systems from extrahepatic bile ducts of biliary atresia patients: use of structural and functional bile duct epithelium models for in vitro analyses. Cytotechnology, 76: 415–424, 2024.
  1. 9)Nagano S, Fumino S, Kishida T, Wakao J, Hirohata Y, Takayama S, Kim K, Akiyoshi K, Mazda O, Tajiri T, Ono S: Development of a skeletal muscle sheet with direct reprogramming-induced myoblasts on a nanogel-cross-linked porous freeze-dried gel scaffold in a mouse gastroschisis model. Pediat Surg Int, 40:241, 2024.
  1. 10)Suzuki K, Fumino S, Iguchi M, Takayama S, Kim K, Hirano S, Ono S: Multidisciplinary therapeutic strategy with appropriate timing and modalities for treating cervicofacial lymphatic malformations in children. Pediatr Surg Int, 41:35, 2024.
【獲得研究費】
  1. 1) 小野 滋（代表）：科研費基盤C『Direct conversion による誘導腱細胞を用いた横隔膜筋腱複合体MTC シートの開発』2024-2026 年
  1. 2) 金 聖和（代表）：科研費若手『ダイレクトリプログラミング技術を応用した難治性小児気道疾患に対する気道再建法開発』2024-2026 年