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研究テーマ 研究テーマ Theme of Laboratory

小児固形悪性腫瘍

難治性先天奇形疾患


小児固形悪性腫瘍

現在の主たる研究者:
田尻達郎、文野誠久、東 真弓(スタッフ)
富樫佑一、井口雅史、竹本正和(大学院生)

●進行神経芽腫に対する新規治療法の開発

進行神経芽腫に対しては、これまで強力な化学療法や放射線治療を含めた集学的治療が進歩してきたが、その治療成績は未だ十分に改善しているとはいえず、さらなる新規治療の開発が求められている。当科では現在、以下の2つの新規治療法について、研究開発を行っている。

1)間葉系幹細胞を用いた神経芽腫のhoming効果および分化誘導療法
間葉系幹細胞(MSC)は、骨髄、臍帯、脂肪等に認められる、様々な間葉系組織(骨、軟骨、筋、脂肪等)への分化能を持つ細胞群である。このMSCは、生体内において損傷部位へと遊走集積し修復に関与する働きがあるが、さらに腫瘍性病変への集積および腫瘍抑制効果も認められおり、MSCのがん治療への応用が期待されている。この目的から、MSCの病変部位への遊走能を利用して、抗腫瘍効果を持つ因子を発現するMSCを作成し、腫瘍へ作用させる試みがなされている。研究室では,現在ヒトMSCおよびマウスMSCを用いて,神経芽腫モデルマウスに対する遊走能、抗腫瘍効果、分化誘導効果について解析中である(文献10)。

2)新規分子標的薬を用いた神経芽腫治療の前臨床試験
本症に特徴的なゲノム異常のひとつであるMYCN遺伝子の増幅は、以前より予後不良因子として知られており、その遺伝子発現はMAPKカスケードを介して制御されていることが分かっている。このMAPKカスケードに関わるシグナル分子を標的とした分子標的薬が、現在様々な悪性腫瘍において注目されており、成人領域においては既に臨床応用が進んでいる。研究室では、神経芽腫細胞株を用いて、新たに開発された分子標的薬であるMEK阻害剤やJNK阻害剤などの治療効果を解析しており、今後臨床への応用を目指している(文献7,9)。

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【論文業績】
  1. 1)Tajiri T, Tanaka S, Higashi M, Kinoshita Y, Takahashi Y, Tatsuta K, Suita S: Biological diagnosis for neuroblastoma using a highly sensitive analysis of prognostic factors. J Pediatr Surg, 41: 560-566, 2006.
  1. 2)Tajiri T, Higashi M, Souzaki R, Tatsuta K, Kinoshita Y, Taguchi T: Classification of neuroblastomas based on an analysis of the expression of genes related to the prognosis. J Pediatr Surg, 42: 2046-2049, 2007.
  1. 3)Higashi M, Tajiri T, Kinoshita Y, Tatsuta K, Souzaki R, Maehara Y, Suita S, Taguchi T: High expressions of neuronatin isoforms in favorable neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 29: 551-556, 2007.
  1. 4)Fumino S, Kimura K, Iehara T, Nishimura M, Nakamura S, Souzaki R, Nishie A, Taguchi T, Hosoi H, Tajiri T: Validity of image-defined risk factors in localized neuroblastoma: A report from two centers in Western Japan. J Pediatr Surg, 50: 2102-2106, 2015
  1. 5)Higashi M, Kolla V, Iyer R, Naraparaju K, Zhuang T, Kolla S, Brodeur GM: Retinoic acidinduced CHD5 upregulation and neuronal differentiation of neuroblastoma. Mol Cancer, 14: 150, 2015.
  1. 6)Tanaka T, Higashi M, Kimura K, Wakao J, Fumino S, Iehara T, Hosoi H, Sakai T, Tajiri T : MEK inhibitors as a novel therapy for neuroblastoma: Their in vitro effects and predicting their efficacy. J Pediatr Surg, 51: 2074-2079, 2016.
  1. 7)Kimura K, Kishida T, Wakao J, Tanaka T, Higashi M, Fumino S, Aoi S, Furukawa T, Mazda O, Tajiri T: Tumor-homing effect of human mesenchymal stem cells in a TH-MYCN mouse model of neuroblastoma. J Pediatr Surg, 51: 2068-2073, 2016.
  1. 8)Takeuchi Y, Tanaka T, Higashi M, Fumino S, Iehara T, Hosoi H, Sakai T, Tajiri T: In vivo effects of short- and long-term MAPK pathway inhibition against neuroblastoma. J Pediatr Surg, 53: 2454-2459, 2018.
  1. 9)Higashi M, Sakai K, Fumino S, Aoi S, Furukawa T, Tajiri T: The roles played by the MYCN, Trk, and ALK genes in neuroblastoma and neural development. Surg Today, 2019, in press.
  1. 10)Maniwa J, Fumino S, Kimura K, Tanaka T, Higashi M, Kishida T, Mazda O, Tajiri T: Novel mesenchymal stem cell delivery system as targeted therapy for neuroblastoma using the TH-MYCN mouse model. J Pediatr Surg, 2019, in press.
【獲得研究費】
  1. 1) 田尻達郎(代表):文部省科研費基盤C『小児固形悪性腫瘍に対する新規ベクターを用いた樹状細胞免疫遺伝子治療』 2006-2008年
  1. 2) 田尻達郎(代表):文部省科研費基盤C『トランスジェニックマウスを用いた小児がんに対する新規免疫遺伝子治療法の開発』 2011-2014年
  1. 3) 文野誠久(代表):文部省科研費基盤C『神経芽腫4s期のiPS細胞疾患モデルによる同時多発・自然退縮メカニズムの解析』 2013-2015年
  1. 4) 田尻達郎(代表):厚生労働省科研費がん臨床研究『小児がん拠点病院を活用した臨床研究基盤のあり方及び新規治療開発に関する研究』 2013年
  1. 5) 田尻達郎(代表):文部省科研費基盤B『神経芽腫に対するEngineered stem cellを用いた新規細胞療法の開発』 2015-2018年
  1. 6) 文野誠久(代表):文部省科研費基盤C『難治性リンパ管腫に対する分子標的治療と光線力学療法を併用した新規低侵襲治療の開発』
  1. 7) 東 真弓(代表):文部省科研費基盤C『神経芽腫に対するMEK 阻害剤の前臨床試験』(2017-2019 年)
  1. 8) 木村幸積(代表):文部省科研費基盤C『神経芽腫に対する間葉系幹細胞を用いた腫瘍選択性ドラッグデリバリーシステムの開発』(2017-2019 年)
  1. 9) 田尻達郎(代表):科研費基盤B『神経芽腫モデルマウスを用いたGD2抗体発現間葉系幹細胞による新規細胞免疫療法開発』 2019-2022年

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難治性先天奇形疾患

現在の主たる研究者:
田尻達郎、古川泰三、東 真弓、坂井宏平(スタッフ)
髙山勝平、仙石由貴、福永健治(大学院生)

1)先天性横隔膜ヘルニア重症肺低形成に対する胎児治療の開発
重症先天性横隔膜ヘルニア(CDH)に対する胎児治療は未だ確立されたものはなく、様々な研究がおこなわれている。本研究では、肺の発生時に発現が増加することが知られているボンベシンのCDHラットモデル胎内投与による、肺低形成に対する肺成熟効果を解析した。現在までに得られた結果では、

  • ①ボンベシン投与群は肺体重比が非投与群よりも増加していた。
  • ②ボンベシン投与群において細胞増殖のマーカーであるPCNA及び肺胞Ⅱ型細胞のマーカーであるTTF-1の発現量が非投与群より低下していた。

上記の結果から、ボンベシンは肺成熟に寄与しており、新たな胎児治療法として期待できる。現在は,さらにMSCおよび中動物を用いた実験系の確立を行っている.

上記の結果から、ボンベシンは肺成熟に寄与しており、新たな胎児治療法として期待できる(文献8)。現在はさらにMSCおよび中動物を用いた実験系の確立を行っている。

2)横隔膜全欠損に対する幹細胞を用いた横隔膜再生医療の開発
CDHのなかでも最重症例である横隔膜全欠損型に対する、成長し運動能を有する新規補填材料として、骨格筋シート作成を目的として研究を行っている。線維芽細胞から遺伝子導入にて高効率に筋芽細胞系を作成する方法を開発し(文献11)、横隔膜の再生基盤にもちいることが可能か検討中である。

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【論文業績】
  1. 1)Furukawa T, Kimura O, Go S, Iwai N: Small bowel allografts maintained by administration of bombesin while under immunosupression. J Pediatr Surg 38: 83-87, 2003.
  1. 2)Kimura O, Higuchi K, Furukawa T, Kinoshita H, Chujo S, Go S, Iwai N: Neuroendocrine- immune modulation may be useful for allograft specific immunosuppression in small bowel transplantation. Transplant Proc 38: 1825-1826, 2006.
  1. 3)Higuchi K, Kimura O, Furukawa T, Kinoshita H, Iwai N: Bombesin can minimize impairments of intestinal cells of Cajar induced by FK506 in small bowel transplantation. J Pediatr Surg 44: 541-545, 2009.
  1. 4)Kimura O, Ono S, Furukawa T, Higuchi K, Deguchi E, Iwai N: Management strategies for infants with total intestinal aganglionosis. J Pediatr Surg 44: 1564-1567, 2009.
  1. 5)Kimura O, Iwai N, Sasaki Y, Tsuda T, Deguchi E, Ono S, Furukawa T: Laparoscopic versus open abdominoperineal rectoplasty for infants with high type of anorectal malformation. J Pediatr Surg 45: 2390-2393, 2010.
  1. 6)Sasaki Y, Iwai N, Kimura O, Ono S, Tsuda T, Deguchi E: Establishment of a rescue program for anorectal malformations induced by retinoic acid in mice. J Pediatr Surg 46: 1396-1399, 2011.
  1. 7)Kimura O, Furukawa T, Higuchi K, Takeuchi Y, Fumino S, Aoi S, Tajiri T: Impact of our new protocol on the outcome of the neonates with congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Surg Int 29: 335-339, 2013.
  1. 8)Sakai K, Kimura O, Furukawa T, Fumino S, Higuchi K, Wakao J, Kimura K, Aoi S, Masumoto K, Tajiri T: Prenatal administration of neuropeptide bombesin promotes lung development in a rat model of nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg 49: 1749-1752, 2014.
  1. 9)Aoi S, Kimura K, Tsuda T: Double and synchronous trichobezoars causing small-bowel obstruction and detected by multidetector computed tomography: report of two cases. Surg Today 45: 634-637, 2015.
  1. 10)Furukawa T, Kimura O, Sakai K, Higashi M, Fumino S, Aoi S, Tajiri T: Surgical intervention strategies for pediatric congenital cystic lesions of the lungs: A 20-year single-institution experience. J Pediatr Surg 50: 2025-2027, 2015.
  1. 11)Wakao J, Kishida T, Fumino S, Kimura K, Yamamoto K, Kotani S, Mizushima K, NaitoY, Yoshikawa T, Tajiri T, Mazda O: Efficient direct conversion of human fibroblasts intomyogenic lineage induced by co-transduction with MYCL and MYOD1. Biochem BiophysRes Commun, 488: 368-373, 2017.
  1. 12)Furukawa T, Takeuchi Y, Tanaka T, Yoshimaru K, Taguchi T, Tajiri T: Localized isolated hypoganglionosis in an infant. J Pediatr Surg Case Rep, 28: 48-50, 2017.
【獲得研究費】
  1. 1)木村 修(代表):文部科学省科研費 基盤C 『ポリグリコール酸フェルトをマトリクスとした生体内自己小腸再生療法の開発』 2010-2012年
  1. 2)古川 泰三(代表):文部科学省科研費 萌芽 『先天性横隔膜ヘルニアの重度肺低形成に対する胎児治療法の開発』 2010-2012年
  1. 3)坂井 宏平(代表):文部科学省科研費 若手B 『新生児壊死性腸炎に対する神経ペプチド投与による新たな治療法の開発』 2010-2012年
  1. 4)木村 修(分担):難治性疾患等克服研究事業『胎児・新生児肺低形成の診断・治療実態に関する調査研究』
  1. 5)坂井 宏平(代表):文部科学省科研費 若手B 『先天性横隔膜ヘルニアモデルにおける胎児治療の開発』 2014-2016年
  1. 6)古川 泰三(代表):文部科学省科研費 基盤C 『中動物モデルを用いた横隔膜全欠損型ヘルニアに対する胎児治療の開発』 2015-2017年
  1. 7)田尻 達郎(代表):文部省科研費 挑戦的萌芽 『横隔膜全欠損に対する臍帯由来幹細胞を用いた横隔膜再生医療の開発』 2015-2017年
  1. 8)文野 誠久(代表):科研費基盤C『MRFs導入筋細胞分化と生体内組織形成技術による機能的骨格筋シートの開発』 2019-2021年